リウマチ外来

　関節リウマチにおける画像診断は、早期診断に重要です。発症早期で、患者さんに自覚症状がない場合でも、画像診断により関節の腫脹やその周囲の変化などから炎症の程度を判断できます。

　単純X線撮影は、通常では手の写真を撮影しますが、手以外に症状の訴えがあれば、その部位の撮影が行われます。X線写真では、滑膜の炎症による関節周囲の軟部組織の腫脹、関節裂隙挟少化（骨と骨の間隔が狭くなった状態）、骨萎縮（骨が薄く映る）、そして骨破壊像（「骨びらん」と呼ばれ、関節リウマチ特有の変化）が読影でき、骨関節破壊の進行の判定に有用です。

関節リウマチの診断に用いられる血液検査として、自己抗体であるRF、抗CCP抗体、ANAや滑膜由来のMMP-3等があります。

リウマトイド因子（RF）：IgG分子のFc部分に反応する自己抗体の一種で、通常はIgMクラスのRFが測定されます。関節リウマチ患者さんの約80％が陽性になりますが、他の膠原病や慢性肝疾患、慢性感染症、蛋白異常症などでも陽性となるため診断的特異性は低いとされます。同一患者さんにおいて、疾患活動性との相関がある程度みられ、治療の経過の追跡に使われることがあります。

骨、関節の構造的変化の進行度を判定する指標として、一般的にSteinbrocker（スタインブロッカー）病期分類が用いられます。各StageはX線所見を中心に判定されます。

各ステージを簡略化すると、強直があればStage IV、変形・亜脱臼があればStage III、骨破壊像があればStage II、これらのいずれもなければStage Iになります。 なお、判定には最も進行した関節の状態が評価されるため、全体的な病変の進行を反映しているとは限りません。

関節構造の破壊の進行度を評価するもう一つの基準として、Larsen（ラーセン）の病期分類があります。Larsenの病期分類も関節リウマチ患者の関節破壊の程度をＸ線で評価する方法で、手術時期の決定など治療方針の決定に用いられます。関節リウマチは慢性かつ進行性であることから、定期的にX線撮影をして、過去の画像と比較することが大切です。

関節リウマチの治療目標は、リウマチ関節診療ガイドライン2014において、「臨床症状の改善のみならず、関節破壊の抑制を介して長期予後の改善、特に身体機能障害の防止と生命予後の改善を目指す。」と示されています。これは、関節リウマチ診療が飛躍的に進歩したため、現在の治療手段によって臨床症状を改善し、関節破壊の進行を防止することができるようになったことから設定されました。

　薬物療法には主に、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、ステロイド薬、抗リウマチ薬が使用されます。抗リウマチ薬には免疫調節薬、免疫抑制薬、生物学的製剤、JAK（ジャック）阻害薬があり、それぞれ関節リウマチの原因を改善することから、疾患修飾性抗リウマチ薬（disease-modifying anti-rheumatic drugs：DMARDs）と呼ばれています。

　関節リウマチ治療の基本は薬物療法です。かつては抗炎症剤（ステロイド剤、非ステロイド剤）と金製剤が治療の中心でしたが、1990年代に入ってからこれまでの30年間で多くの新しい抗リウマチ薬やさまざまな治療法が開発されました。特に1999年にリウマトレックス®が関節リウマチに使えるようになり（16mg/週までの増量が承認）、抗リウマチ薬の中ではリウマトレックス®が最も使われるようになりました。
　最も新しい“関節リウマチにおけるメトトレキサート(MTX)使用と診療の手引2023年”は原則6～8 mg/ 週で経口投与を開始します。開始時投与量は副作用危険因子や疾患活動性，予後不良因子を考慮して決定します。特に，予後不良因子をもつ非高齢者では8 mg/週で開始することが勧められます。皮下投与では、7.5mg /週で開始します。

　 MTXの禁忌と慎重投与の症例は、白血球3000未満、血小板5万未満では禁忌、また高齢者で頻度が高い腎機能障害についてはeGFR<30mL/分/1.73m²では禁忌、eGFR<60mL/ 分/1.73m² では葉酸を併用しながら低用量より慎重投与となっています。

MTX 慎重投与に相当する患者とその対応(表-10) MTX 慎重投与に相当する患者とその対応については、65 歳以上の高齢者、潜在性結核感染症が疑われる例、ニューモシスチス肺炎の発症リスクが高いと判断される例があげられます。また、肝炎ウイルス感染の可能性のある方は、MTX投与前に治療を行う必要があります。

　MTX 慎重投与に相当する患者とその対応については、65 歳以上の高齢者、潜在性結核感染症が疑われる例、ニューモシスチス肺炎の発症リスクが高いと判断される例があげられます。また、肝炎ウイルス感染の可能性のある方は、MTX投与前に治療を行う必要があります。

本邦で使用可能なDMARDではMTXが推奨度Aですが、その他リマチル、アザルフィジンも推奨度Aになっています。また2012年から発売されたケアラム(イグラチモド)は、Bリンパ球に直接作用しIgGやIgMといった免疫グロブリンの産生を抑制し、また単球/マクロファージに作用し、TNFα、IL-1β、IL-6などの炎症性サイトカインの産生を抑制することで、抗リウマチ作用を発揮します。これらの作用は、炎症性サイトカインや免疫グロブリンのmRNA 発現低下を伴っており、転写因子NFκBの活性化抑制を介した作用であることが示唆されています。このような作用が免疫抑制的な作用や抗炎症作用の発現につながり、結果として関節リウマチ患者でみられる過剰な免疫応答や炎症・疼痛反応を抑制するものと考えられています。しかし、妊婦、妊娠の可能性のある患者や重篤な肝障害、消化性潰瘍のある患者、ワーファリンを内服中の患者では禁忌となっています。

日本でリウマチに使用可能な生物学的製剤一覧です。レミケードはMTX併用が必須ですが、その他の生物学的製剤は単独使用も可能で、MTXが使いにくい症例で使用することができます。またレミケード以外は皮下注製剤があり、点滴がしにくいクリニックでは処方がしやすくなっているため、今後処方症例が増えることが考えられます。ケブザラは抗IL-6製剤ですが、生物学的製剤の中では最も遅く、2018年に承認されました。

ゼルヤンツは、2013年7月30日に発売された全く新しいタイプの関節リウマチ治療薬で、JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害薬と呼ばれる経口の薬です。関節リウマチでは、炎症が起きている関節のなかに白血球など免疫に関与する細胞が多数みられます。サイトカインという物質が、これらの細胞の表面にあるサイトカイン受容体に結合すると細胞に刺激が入り、その刺激は細胞内のシグナル伝達経路によって細胞の中心にある核まで伝わります。その結果、細胞は活性化して増殖したり、自らも炎症を起こすサイトカインなどの物質をつくったりするようになります。現在、広く使われている生物学的製剤はTNF-αやインターロイキン(IL)-6といった特定のサイトカインを細胞の外でブロックすることにより、細胞に炎症を起こす刺激が入らないようにします。これに対して、ゼルヤンツはサイトカイン受容体からの刺激を伝えるJAKという細胞内の酵素を阻害し、刺激が核に伝わるのを遮断して炎症を抑えます。

　オルミエントは2017年7月に国内で製造承認された経口の抗リウマチ薬で、トファシチニブに続く2番目のJAK阻害薬です。トファシチニブがJAKのうちJAK1,JAK2,JAK3を抑えるのに対して、バリシチニブはJAK1とJAK2を特に強く抑えるところが作用として異なる点です。この薬剤は腎臓から排出されるため、腎臓の機能が低下している場合には減量する必要があり、また腎臓の機能が高度に低下している場合には使用することができません。

スマイラフはJAK1、JAK2、JAK3及びチロシンキナーゼ2(TYK2)のいずれのJAKファミリーにも阻害活性を有し、インターロイキン(IL)-2をはじめとする各種サイトカインのシグナル伝達を阻害し、T細胞の増殖やインターフェロン(IFN)-γ、TNF-α等のRAの病因に関わる炎症性サイトカインの産生を抑制するもので、RA患者における有効性が期待できると考えられました。2019年3月、製造販売承認されました。

リンヴォックは、低分子の選択的JAK阻害剤で、機能的選択性を示し、JAK2のペアを介してシグナルを伝達するサイトカイン受容体と比較して、JAK1またはJAK1/3を介するシグナル伝達を優先的に阻害します。リンヴォックは2020 年1 月に、既存治療で効果不十分な関節リウマチの患者さんに対する治療薬として日本における製造販売承認を取得しました.

このように関節リウマチの薬物治療の選択肢は格段に拡がっています。

日本リウマチ学会は2020年に、前回2014年の治療アルゴリズムから6年ぶりに関節リウマチ診療ガイドライン治療アルゴリズムを発表しました。図に示しました注は以下のとおりです。

注1：原則として6ヶ月以内に治療目標である「臨床的寛解もしくは低疾患活動性」が達成できない場合には、次のフェーズに進む。

　　　　治療開始後3ヶ月で改善がみられなければ治療を見直し、RF/ACPA陽性(特に高力価陽性)や早期からの骨びらんを有する症例は関節破壊がすすみやすいため、より積極的な治療を考慮する。

注2：禁忌事項のほかに、年齢、腎機能、肺合併症等を考慮して決定する。
注3：MTX以外のcsDMARDを指す。csDMARD：従来型合成抗リウマチ薬
注4：長期安全性、医療経済の観点からbDMARDを優先する。bDMARD：生物学的抗リウマチ薬
注5：TNF阻害薬が効果不十分な場合は、非TNF阻害薬への切り替えを優先する。
注6：疾患活動性が低下しても骨びらんの進行がある患者、特にRF/ACPA陽性患者で使用を考慮する。
注7：疼痛緩和目的に必要最小量で短期間が望ましい。
注8：早期かつcsDMARD使用RAに必要最小量を投与し、可能な限り短期間(数ヶ月以内)で漸減中止する。再燃時等で使用する場合も同様である。

　治療効果を評価する方法の一つとして、疾患活動性スコア（disease activity score：DAS）が用いられています。DASはEULARが提唱した関節リウマチにおける疾患活動性を数値化した指標で、患者さんの痛みの訴えだけでなく、関節の状態と血液検査を組み合わせ、関節リウマチの症状の強さを総合的に評価して、具体的な数値として表すものです。

DASには44関節を用いるオリジナルのDAS44と、簡便化して28関節を用いて評価するDAS28があります。特にDAS28は実臨床における疾患活動性の評価による臨床的寛解基準の指標として高い頻度で使用されます。

　臨床的寛解を評価するもう1つの方法として、CDAI （clinical disease activity index、シーダイ）とSDAI（simplified disease activity index、エスダイ）が用いられます。

CDAIは関節の評価と患者および医師による患者の全般的疾患活動性（Visual Analog Scale：VASにより0～100mmで評価）により評価し、SDAIはCDAIにCRPの値を加えて評価します。
いずれもDAS28よりも簡便に計算できる評価指標です。
計算の結果出された数字をみて疾患活動性の状態を把握することができます。

関節の状態とは別に、全身の機能障害の程度を知る方法として、Steinbrocker（スタインブロッカー）機能分類が有名です。

この分類は4つに分かれており、病気の進行度合いを、日常生活（ADL）の動作がどの程度行えるかにより評価します。

　近年、関節リウマチ診断・治療の大きな進歩により、早期診断、早期治療が可能になり、寛解を目指せるようになってきています。
　ACR/EULARが2011に発表したRA寛解基準は確定したものではありませんが、暫定的に示された基準で、日常臨床における基準と臨床試験における基準に分けられています。
　日常臨床における基準は、3つの評価（寛解は、圧痛関節数≦1ヵ所、腫脹関節数≦1ヵ所、患者の全般評価 VAS≦1/10のすべてを満たす）で判定するBoolean法（Booleanは「0または1」という意味）またはCDAI （clinical disease activity index、寛解≦2.8）により評価します。

　寛解とは痛みや腫れなどの症状がない、症状が十分に落ち着いた状態をいいます。寛解については、炎症反応と自他覚症状の消失（臨床的寛解）、関節破壊の進行抑制（構造的寛解）および関節機能や生活動作の維持（機能的寛解）という、いわゆる3つの寛解を達成することが重要であり、関節リウマチ治療における最終的な治療目標になります。

　関節リウマチの治療法はどんどん進歩しています。ただし、治療が順調で、症状が軽くなっても、関節を大事にして、感染症を予防することは大切であり、常に体調管理には気をつけることが大切です。
　拘縮を防ぐために適度な運動を行い、食事や睡眠、ストレスをためない生活を心がける、禁煙する、感染予防のため予防接種を受けるなど、日常生活ではいくつかの注意が必要です 。
　また、感染症の一つとして、ペットによる傷、虫刺されから蜂窩織炎に移行するリスクがあります。